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Winning collaboration between Cindy Neuzillet (Gastroenterologist) and Dewi Vernerey (Methodologist)

Prédiction de la survie globale en 2ème ligne de chimiothérapie chez les patients atteints de cancers des voies biliaires avancés : actualisation de la cohorte AGEO CT2BIL et validation externe multicentrique internationale

C. Neuzillet (1), B. Brieau (2), D. Tougeron (3), A. Vienot (4), A.L. Pointet (2), B. Rousseau (1), L. Dahan (5), T. Boussaha (6), S. Le Sourd (7), L. Evesque (8), A. Heurgué (9), J. Desrame (10), T. Lecomte (11), W. Cacheux (12), J.B. Bachet (2), J.M. Phelip (13), V. Hautefeuille (14), N. Hammoudi (2), F. Mary (15), C. Locher (16), A. Thirot-Bidault (17), L. Marthey (18), A. Meurisse (4), A. Lièvre (7), D. Vernerey (4) (1) Créteil ; (2) Paris ; (3) Poitiers ; (4) Besançon ; (5) Marseille ; (6) Lausanne, SUISSE ; (7) Rennes ; (8) Nice ; (9) Reims ; (10) Lyon ; (11) Tours ; (12) Saint-Cloud ; (13) Saint-Etienne ; (14) Amiens ; (15) Bobigny ; (16) Meaux ; (17) Antony ; (18) Clamart.

Introduction : La chimiothérapie (CT) par gemcitabine (GEM) et dérivé de platine (cisplatine [GEMCIS] ou oxaliplatine [GEMOX]) est le traitement de référence en 1ère ligne (L1) dans les cancers des voies biliaires avancés (1). Après échec (progression ou toxicité) d’un traitement de L1, il n’existe aucune recommandation quant à l’indication et au type de CT à proposer. L’objectif de la cohorte rétrospective et multicentrique CT2BIL est d’analyser les facteurs pronostiques, ainsi que l’efficacité et la tolérance des traitements de 2ème ligne (L2) dans les cancers des voies biliaires avancés (2). Le développement de modèles pronostiques intégratifs de la survie globale en L2 (SGL2), permettant de mieux stratifier le risque de décès, pourrait aider à identifier les patients bénéficiant le plus de l’administration d’une L2.

Patients et Methodes : Tous les patients consécutifs avec un cancer des voies biliaires avancés et recevant une L2 après une L1 par GEMOX ou GEMCIS, entre 2003 et 2016 dans les centres de l’AGEO participants, ont été inclus. L’association avec la SGL2 des paramètres démographiques, cliniques, biologiques, radiologiques et thérapeutiques, a été analysée par des modélisations de Cox univariée puis multivariée. La performance et la validité interne du modèle final ont été évaluées par l’indice de concordance (C de Harrell) et des courbes de calibration. Le modèle a été ensuite testé dans une cohorte de validation externe italienne. Une analyse par imputations multiples a été réalisée pour confirmer la robustesse du modèle clinique après ajout du CA19.9.

Résultats : La cohorte de développement a inclus 405 patients ayant reçu une L2 après une L1 par GEMOX (n=368, 91%) ou GEMCIS (n=37, 9%) dans 28 centres français. 224 (55%) étaient des hommes et l’âge médian au diagnostic de la maladie avancée était de 64 ans. 108 (27%) patients avaient eu une résection du primitif et 384 (95%) avaient une maladie métastatique au début de L2. Le performance status (PS) était de 0, 1 et 2 chez respectivement 69 (18%), 203 (52%) et 115 (30%) patients. Parmi les 251 patients pour lesquels le CA19.9 était disponible au début de L2, 89 (35%) avaient une concentration sérique ≥ 400 UI/L. Parmi les 22 paramètres cliniques étudiés, 8 étaient associés à la SGL2 en analyse univariée. Après étude de la colinéarité, 4 paramètres ont été identifiés comme facteurs pronostiques indépendants de la SGL2 en analyse multivariée : le PS (p<0,0001), la cause d’arrêt de L1 (p=0,0020), la résection du primitif (p=0,0314) et la carcinose péritonéale (p=0,0181) [TABLE 1]. Le type de CT administrée en L2 (fluoropyrimidine [FP] monothérapie vs FP plus irinorécan vs FP plus platine vs association à base de GEM vs taxane vs sunitinib/autres) n’était pas associé avec la SGL2 (p=0,813). Le modèle final clinique était caractérisé par une capacité discriminante acceptable (C-index=0,659) et par une bonne calibration. Le modèle multivarié clinique a été entièrement validé dans une cohorte de validation externe composée de 300 patients issus de 9 centres italiens. Les 4 facteurs mis en évidence dans la cohorte de développement ont été retrouvés comme étant significativement associés à la SGL2 en analyse multivariée dans la cohorte de validation [TABLE 1]. La capacité discriminante du modèle a été confirmée avec un C-index de 0,650. Dans un second temps, le CA19.9 a été ajouté dans le modèle clinique identifié précédemment. L’analyse portant sur les patients présentant des données complètes pour les 4 facteurs cliniques et le CA19.9 a permis de montrer que le CA19.9 est un marqueur indépendant significativement associé à la SGL2 (p=0,0077 et p<0,0001 respectivement dans les cohortes de développement et de validation, sur n=248 et n=246 patients). Une analyse par imputations multiples afin de prendre en compte les données manquantes pour le CA19.9 a montré des résultats similaires dans les 2 cohortes, en retrouvant les 4 facteurs cliniques significativement associés à la SGL2, auxquels le CA19.9 semble apporter une information additionnelle (p=0,121 et p=0,0004). Des systèmes de scoring dérivés de ces modèles seront présentés.

Conclusion : Nos résultats valident dans 2 cohortes indépendantes certains facteurs pronostiques de la SGL2 précédemment rapportés (PS, L1, chirurgie du primitif, CA19.9) et identifient la carcinose péritonéale comme un nouveau facteur pronostique péjoratif. Ces modèles pronostiques et les outils dérivés pourraient être utiles pour guider les décisions thérapeutiques et être appliqués à la stratification de la randomisation des patients dans les futurs essais cliniques.

Remerciements : A. Casadei Gardini, C. Vivaldi, G. Brandi, R. Filippi, N. Silvestris, S. Murgioni, M. Casagrande, M. Scartozzi, E. Giommoni, S. Lutrino, L. Fornaro, A. Palloni, F. Leone, O. Brunetti, F. Bergamo, E. Vasile

Références Bibliographiques : 2-Brieau B. et al., Cancer 2015 1-Valle J. et al., N Engl J Med 2010

A propos de Dewi VERNEREY


    Dewi Vernerey is a research engineer in epidemiology and biostatistics who received a master’s degree cum laude from Joseph Fourier University (Grenoble, France) with a major in  engineering statistics. He defended a PhD in epidemiology and statistics in 2016. His PhD research focused on statistical methodology for risk prediction and prognostic score construction in oncology and kidney transplantation.

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